随着新型冠状病毒（下称“新冠”）疫情防控政策的调整，我们迎来了一个新时期。多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）患者有着比健康人更多的担忧和顾虑：MS患者会不会更容易感染新冠？正在使用疾病修正治疗（DMT）药物，在疫情下会有什么影响？

对于前者，国内外的数据一致表明，MS本身并不会增加新冠感染的风险，总体感染风险较普通人群无显著升 高 ¹ 。因此，无需担心MS患者比其他健康人更易罹患新冠。对于后者，由于DMT药物种类繁多，因此需要具体分析，不能一概而论。了解DMT药物对新冠的影响，是MS患者做好疾病管理、应对当前新冠疫情至关重要的一环。

(资料图)

DMT 药物与疫苗接种： DMT 药物会影响 MS 患者接种新冠疫苗的有效性吗？

作为减少新冠感染、降低重症和死亡发生率的有效手段，接种新冠疫苗在当前的严峻形势下显得更为重要 ² 。目前尚无充分的证据表明新冠疫苗会加重 MS ，直接引起 MS 复发或影响 DMT 药物的疗效，因此在知情同意的原则下，应建议病情稳定的 MS 患者接种新冠疫苗 ¹ 。那么从另一个角度看， DMT 药物是否会影响新冠疫苗的有效性呢？

发表于2022年ACTRIMS会议的一项前瞻性观察性研究告诉了我们答案。该研究纳入273例18岁以上的MS患者和对应的健康对照，在疫苗接种前和第一剂疫苗接种后定量测量受体结合域 (RBD) 抗体以评估体液免疫反应 ³ 。结果显示，抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥瑞珠单抗）治疗患者的抗RBD抗体滴度较低（p＜0.001） ³ 。对于选择性S1P受体调节剂而言，与芬戈莫德组相比，接受选择性S1P受体调节剂治疗的MS患者，接种新冠疫苗后可产生更高的抗体滴度（图1） ³ 。这一结果表明，使用抗CD20单克隆抗体治疗需注意其对新冠疫苗接种可能产生的影响，选择性S1P受体调节剂相较芬戈莫德对新冠疫苗接种有效性的影响更小。

图1 健康对照和接受不同DMT治疗MS患者的抗-RBD滴度（第一剂疫苗接种后16周） ³

相较芬戈莫德，选择性 S1P 调节剂在新冠疫苗接种方面展现出了优势。奥扎莫德作为全新的高选择性 S1P 受体调节剂自然也引起了人们的关注。一项前瞻性研究纳入了 30 例接受奥扎莫德治疗及 30 例 接受其他 DMT 治疗 的复发型 MS 患者，以评估奥扎莫德或其他 DMT 治疗对 RMS 患者接种新冠疫苗后免疫应答的影响 ⁴ 。结果显示，接受奥扎莫德治疗的 RMS 患者，第二剂疫苗接种后 4 周，抗棘突蛋白 IgG 阳性的患者比例为 100% ，而接受其他 DMT 治疗的比例为 87% ⁴ 。因此，接受奥扎莫德治疗的 RMS 患者对 COVID-19 mRNA 疫苗可获得高比例的有效抗体。

然而在如今的形势下，还有一个问题亟待解决：许多未接种疫苗的患者已经经历了一次新冠感染，这部分人群接种新冠疫苗后，奥扎莫德对疫苗的防护作用是否有影响？另一项发表于2022年ECTRIMS会议上的研究表明，在接受奥扎莫德治疗的人群中，已有新冠暴露（核衣壳抗体阳性）的患者大部分都出现血清转化，并且接种疫苗后抗RBD抗体水平进一步升高（图2） ⁵ 。显然，即使在既往已经感染新冠的MS人群中，奥扎莫德也不会影响新冠疫苗的效力。

图2 新冠感染前/后，及接种疫苗者新冠感染前/后的抗RBD抗体水平 ⁵

DMT 药物与新冠发病： DMT 药物会增加 MS 患者感染新冠的风险吗？

不同 DMT 药物对新冠疫苗效力的影响并不一致，那么它对新冠感染的影响又如何呢？它是否会增加 MS 患者的感染风险呢？随着我国疫情防控措施的调整，新冠波及更广泛的人群，我们需要更加全面而广阔的视野，以帮助我们了解 DMT 药物对新冠感染的影响。

美国一项纳入30,478例MS患者的观察性研究显示，S1P受体调节剂及其他DMT药物未明显增加新冠感染风险，而接受抗CD20单克隆抗体的患者新冠感染风险则有所提高（OR=3.25；p＜0.0001） ⁶ 。这可能可以从它们的机制上得以解释。S1P受体调节剂仅阻断淋巴结中的中央型记忆T细胞的迁移，不影响外周血效应型记忆T细胞功能，因此对机体抵御外来感染的能力影响较小，而抗CD20单克隆抗体会导致不充分的体液免疫应答和低免疫球蛋白血症，因此可能增加新冠感染和再感染的风险 ¹ 。

DMT 药物与新冠控制： DMT 药物会增加 MS 患者新冠感染后转化为重症的风险吗？

随着新冠感染人群的不断扩大，许多感染新冠的 MS 患者担忧自己是否会转化为重症，具有一定特征的 MS 患者感染后转化为重症的风险较高， “ 接受某些特定治疗 ” 就是其中之一 ¹ 。抗 CD20 单克隆抗体治疗可能是新冠发展为重症的危险因素 ¹ 。两项相关研究显示，抗 CD20 单克隆抗体治疗与患者新冠重症风险的增加显著相关，并且具有更高的住院和入住重症监护室风险 ^7,8 。而在这两项研究中， S1P 受体调节剂未引起新冠重症、住院和入住重症监护室风险的升高 ^7,8 。

奥扎莫德是一种全新的高选择性S1P受体调节剂。2022年ECTRIMS会议上发表的一项研究证实了奥扎莫德在新冠感染人群中的安全性 ⁹ 。其结果显示，仅14.6%（319/2,181）的患者报告新冠感染（同期总体人群感染率高达37%），大部分新冠事件并不严重（91.2%），多数患者不间断继续使用奥扎莫德（69.0%），大多数患者康复后无后遗症（89.3%） ⁹ 。在接种疫苗之后，新冠感染比例、死亡病例和需住院的严重病例比例会进一步降低（图3） ⁹ 。因此，奥扎莫德不会增加MS患者新冠感染，以及新冠感染后转化为重症的风险，且疫苗对奥扎莫德治疗人群仍有良好的保护效力。

图3 DAYBREAK研究中奥扎莫德治疗患者在新冠疫苗可接种时期的新冠感染情况 ⁹

总结

在新冠疫情防控调整的今天， MS 患者如何做好疾病控制已然成为了备受关注的话题。一方面， MS 患者仍然需要良好的控制疾病，早期高效 DMT 药物治疗策略对于病情控制具有更高的获益 ^10,11 。另一方面， MS 患者也同样承受着新冠感染的风险，需要接种疫苗， MS 的治疗不应在这方面成为他们的阻碍。选择合适的 DMT 药物，在高效而全面地控制病情的同时，不影响新冠疫苗效力、不增加新冠感染和转化为重症的风险，方能使 MS 患者能够更好地回归正常生活。

专家简介

全超教授

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、博士生导师

中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

中国研究型医院学会神经眼科专委会委员

中国卒中学会脑健康分会委员

上海市医学会神经内科分会青年委员

上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传生化学组委员

ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

Neuroimmunology Reports 编委

主持国家自然科学基金多项

专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研工作。参编《实用内科学》、《可治性罕见病》及《实用神经病学》。

专家点评

在疫情防控政策调整的今天，MS患者的生活状况值得大家重视。 由于MS患者往往需要接受DMT药物治疗，DMT药物对新冠感染和新冠疫苗接种的影响也就成了左右MS患者在当前疫情下疾病控制的重要因素。 总体而言，抗CD20单克隆抗体治疗可能引起更高的新冠感染和重症风险，并降低新冠疫苗的有效性。 奥扎莫德是一种全新的选择性S1P受体调节剂，最新研究表明，接受奥扎莫德的患者不会增加MS患者新冠感染，以及新冠感染后转化为重症的风险，感染新冠后绝大部分可康复而无后遗症，且奥扎莫德治疗人群对新冠疫苗应答良好，无论在既往是否有新冠感染的患者中，新冠疫苗均具有良好的保护效力。 希望每一位MS患者，都能够在这个时代，良好地控制病情，并且能从容面对新冠的侵袭和打扰。

2084-CN-2300016

参考文献：

1.中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(04):289-299.

2.新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）.2023.

3.Akrivaki A, et al. Humoral Immune Response to COVID-19 Vaccines, Dynamics of Antibodies and Levels of Seroprotection in Patients with Multiple Sclerosis Receiving Different Disease Modifying Treatments. ACTRIMS 2022. P135.

4.Kantor D, et al. SARS-CoV-2 vaccine response in RMS patients treated with ozanimod and other DMTs. AAN 2022. P13.4-008.

5.Bruce A.C. Cree, et al. Serologic response and clinical outcomes of SARS-CoV-2 infection and vaccination in ozanimod-treated participants with relapsing multiple sclerosis. ECTRIMS 2022. P1199.

6.Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 in Patients with Multiple Sclerosis: Associations with Disease-Modifying Therapies. CNS Drugs. 2021;35(3):317-330.

7.Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Disease-Modifying Therapies and Coronavirus Disease 2019 Severity in Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2021;89(4):780-789.

8.Simpson-Yap S, De Brouwer E, Kalincik T, et al. Associations of Disease-Modifying Therapies With COVID-19 Severity in Multiple Sclerosis. Neurology. 2021;97(19):e1870-e1885.

9.Bruce A.C. Cree, et al. COVID-19 infections and vaccinations among patients receiving ozanimod in the DAYBREAK open-label extension trial. ECTRIMS 2022. P387.

10.He A, Merkel B, Brown JWL, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020;19(4):307-316.

11.Spelman T, Magyari M, Piehl F, et al. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies. JAMA Neurol. 2021;78(10):1197-1204.